A segunda temporada começa com uma grande dificuldade para Meredith: trabalhar com Addison Shepherd, a esposa do amor de sua vida. A situação amorosa semelhante entre Cristina e Meredith intensificará muito a amizade das duas. Por sua vez, O’Malley terá que lidar com novas dificuldades e, ao mesmo tempo, tentar superar suas inseguranças. Karev continuará disfarçando sua sensibilidade com arrogância, mas amadurecerá aos poucos. Izzie terá um ano difícil no Hospital, que acabará consumindo suas energias seriamente. As dificuldades das vidas pessoais dos personagens irão aumentando na medida em que eles forem progredindo em seus estudos de medicina.